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糖皮质激素常见副作用的中西医结合治疗

来源:未知 日期:2017-02-28

王铁民 (青岛静康中医肾脏病医院院长)
【摘要】糖皮质激素是肾上腺皮质束状带分泌的一类甾体激素,主要成分为皮质醇,因其具有强大的抗炎、免疫抑制、抗休克、抗过敏及抗毒素作用,在临床上应用广泛。由于其需大剂量长期应用,且治疗剂量与产生副作用的剂量之间的分界较狭小等原因,往往在治疗疾病时也给机体带来了很多副作用,如类柯兴综合症、重症感染、骨质疏松症、消化性溃疡、糖尿病、痤疮、紫纹、行为认知改变等,因此,在临床工作中需充分认识糖皮质激素的副作用及其治疗原则和方法。
【关键词】糖皮质激素;副作用;治疗
(英文简介混乱的话 可以不要)
糖皮质激素(glucocorticoids,GC)是主要来源于应激外伤时下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴控制分泌的由21个碳原子组成的经典固醇类结构激素,其同时负反馈调节HPA轴。糖皮质激素作用机制多种多样,高剂量的糖皮质激素可抑制机体强烈免疫反应:糖皮质激素作用于膜激素受体,介导核转录而促进抗炎症因子分泌,如分泌性白细胞蛋白酶抑制物(secretoryleukoproteaseinhibitor,SLPI)、丝裂原活化激酶磷酸酶-1(mitogen-activatedkinasephosphatase-1,MKP-1)、糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链蛋白(glucocorticoid-inducedleucinezipperprotein,GILZ)等;或可抑制抗原抗体反应;或降低毛细血管通透性,减轻毒素对机体的损害,最终减轻患者的炎症性损伤。相反的,低剂量糖皮质激素可促进炎症因子的转录,如白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)等。在各系统由免疫或炎症反应异常引发的疾病治疗中,糖皮质激素是经典用药。对于多种严重感染、自身免疫性疾病、过敏性疾病及各种类型休克,特别是在肾脏疾病中,具有较好疗效。许多肾脏疾病均以糖皮质激素作为治疗的主要药物和基础药物,应用十分广泛,需长期大剂量应用。而与此同时亦给机体带来了很多副作用,如类柯兴综合症、重症感染、骨质疏松症、消化性溃疡、糖尿病、痤疮、紫纹、行为及认知改变等。
一、医源性皮质醇增多症或类柯兴综合征在长期大量使用糖皮质激素过程中,患者体内存在糖皮质激素的蓄积作用,停药后又会产生肾上腺皮质功能不全,出现一组类似皮质醇增多症的症状和体征,称为医源性皮质醇增多症或类柯兴综合征。这是糖皮质激素临床应用过程中,最常见的副作用之一。主要原因可能是糖皮质激素治疗疗程较长及剂量较大;其治疗剂量与副作用的剂量之间的分界较狭小;其作用时间比其代谢持续时间长;某些剂型的糖皮质激素其抑制作用较强(如泼尼松较氢化可的松作用强4倍,地塞米松比泼尼松作用强20倍)。其发生机制主要与HPA轴功能紊乱密切相关。在糖皮质激素治疗早期阶段,造成糖皮质激素蓄积作用;在糖皮质激素治疗维持阶段,外源性糖皮质激素可对HPA轴产生负反馈抑制作用;在激素撤药阶段(多发生于突然停药或迅速减量时),可出现HPA轴系统暂时性功能紊乱。其主要临床表现同柯兴综合征,表现为向心性肥胖,满月脸,痤疮、水肿、闭经等。对于医源性皮质醇增多症的治疗尚无特异性的方法,如患者其副作用症状较轻或未影响到日常生活可不予干预。一般可通过选择合适的药物剂型(选用中效糖皮质激素而非长效糖皮质激素);或改变给药方式(隔日早晨给药、病情好转后用量应递减、合并应用其他药物而减少激素用量);或加用肾上腺皮质激素刺激疗法[每月连续用促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH),7d,每天25单位,或疗程结束后使用ACTH,7d]等方法减少类柯兴综合征的症状,提高患者的生活质量。中医药对类柯兴综合征的治疗亦有一定作用,中医认为糖皮质激素初始治疗阶段多表现为阴虚阳亢内热症,而减量或维持阶段多表现为气阴两虚或阳气虚衰症状。故激素初始治疗阶段应用多予滋阴泻火之品;减量阶段应用补气阴之法;在维持量及停药后阶段应用温阳益气之法。常用的滋阴补血药(生地、知母、女贞子、甘草等)和补气温阳药(人参、甘草、附子、淫羊藿等),具有减轻和防止因糖皮质激素所引起的肾上腺皮质萎缩的作用;同时有类似糖皮质激素的作用,但无糖皮质激素副作用,可改善HPA轴的相关功能[1-2]。
二、感染并发症
    糖皮质激素在各系统疾病治疗中发挥了重大作用,但也抑制了患者的自身免疫系统功能,大多数肾脏疾病患者临床上存在着低蛋白血症、低补体血症、营养摄入不足、消化道吸收障碍、同时常联合应用其他免疫抑制剂等,这些都增加了患者感染并发症的机会。常见有呼吸道、皮肤粘膜、泌尿道、消化道和中枢神经系统的感染。在并发感染病原菌中细菌感染占首位,多见金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌等。其次为病毒感染,以带状疱疹病毒最为常见。真菌、原虫、寄生虫等罕见病原菌亦有一定的感染率,其中以念珠菌感染最多见。往往在不合理应用抗生素时还可出现多种病原菌同时阳性的可能,造成感染的加重。其早期感染症状可不典型或被原发疾病症状所掩盖,易误诊、漏诊,随着感染进一步加重可表现为原发病不能解释的发热、咳嗽、咳痰、膀胱刺激征、剧烈头痛、体温波动升高等各脏器感染症状,需及时明确诊断与治疗。当感染控制不佳时可使感染病灶进一步扩散、引发菌血症、败血症或多脏器功能衰竭等而危及患者生命[6-7]。因此,在临床上应用糖皮质激素治疗时首先需密切注意预防感染并发症。在积极治疗原发病的同时加强营养支持,纠正低蛋白血症及贫血、个体化激素应用、避免交叉感染、加强护理和健康教育等。一旦明确感染,应立即开始抗感染治疗,同时及时调整糖皮质激素和免疫抑制剂的用法用量。在未明确病原体时,应选用广谱抗生素或先经验性用药。对于轻度感染,如泌尿系感染或皮肤感染,可选用二代头孢菌素、喹诺酮类等。肺部感染或中-重度感染患者,一般可先采用喹诺酮类、三或四代头孢菌素。然后再根据治疗反应、血培养、痰培养及药敏等结果选择对病原体敏感的抗生素。若抗生素治疗效果不明显时,需更换高级别的抗生素,如碳青霉烯类,必要时可加抗真菌或病毒药物控制感染。关于如何调整用法计算用量目前无统一意见。对于感染较轻或抗生素控制效果较好时,可不必调整糖皮质激素剂量;对于重症感染者,适当减少糖皮质激素用量可能有助于感染的控制;在某些疾病(如系统性红斑狼疮)增加糖皮质激素可有利于感染的控制;而对于慢性结核、肝炎感染的患者,必要时糖皮质激素需逐渐减量,但不可突然停用糖皮质激素,以免产生HPA轴系统功能紊乱,特别是严重的全身感染,适量糖皮质激素的维持对保持或提高机体的应激能力可能有帮助。同时给以营养支持、提高免疫力等治疗可能改善患者抗感染力,而控制病情[8]。中医药学认为感染是机体正气虚损、热毒内侵所致,主要治则扶正固本,解毒祛邪,其主要应用清热解毒、芳香辟秽等药物,是临床上治疗糖皮质激素感染并发症的辅助用药。
三、糖皮质激素性骨质疏松症
    糖皮质激素性骨质疏松症(glucocorticoid-inducedosteoporosis,GIOP)是一种因内源或外源糖皮质激素所致的,以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的代谢性骨病。长期接受糖皮质激素治疗(1年以上)的患者骨质疏松发生率可达30%~50%,同时也是仅次于绝经后和年性骨质疏松的重要病因之一。其发病机制多源化,大量长期的糖皮质激素应用可通过直接损害成骨细胞、骨细胞和破骨细胞功能,而致骨形成缺陷;或引起骨重建功能减退,使骨微损伤后修复能力下降,骨脆性增加,易发生骨折和骨坏死;或使甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)分泌过多,引起继发性甲旁亢;或通过直接或间接途径拮抗性腺功能,抑制性腺激素、生长激素(growthhormone,GH)和胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor,IGF-1)的骨形成作用;或引起肌肉萎缩和肌无力,骨骼的应力负荷降低;或抑制肠吸收和肾小管重吸收钙,出现负钙平衡促进继发性甲状旁腺功能亢进等。临床上多数表现为症状较隐匿,患者在进行X线检查时才发现骨质疏松症。部分患者可诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐等,较严重者才出现骨骼疼痛,甚至在轻微损伤后发生脊柱、肋骨、髋部或长骨的骨折。主要的阳性体征有身高缩短、严重者脊柱后凸、驼背或胸廓畸形等。而糖皮质激素性股骨头无菌性坏死是较严重及特征性的临床表现之一。有长期使用糖皮质激素的病史,符合骨质疏松症诊断标准,若有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断为GIOP。主要的诊断指标包括骨生化测定、骨形态学检查和骨矿物质密度(bonemineraldensity,BMD)测定等。目前对于GIOP的治疗已提高到早期预防为主的高度。2010年美国风湿病学会(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)指南建议应用糖皮质激素治疗的患者需:(1)改善生活方式(戒烟、限酒、限盐、充足营养、负重运动、避免跌倒等);
(2)避免滥用糖皮质激素(选择最佳的剂量、用法和疗程、疗法);
(3)开始使用糖皮质激素治疗时就需补充钙和维生素D[钙推荐剂量:饮食+补充1200~1500mg/d;补充维生素D以达到血清25(OH)D3的治疗水平或800~1000IU/d的目标定量];
(4)同时评估骨折风险(定期测量骨密度、评估骨折风险等)。对绝经后妇女和50岁以上男性及绝经前妇女和50岁以下男性两类,综合患者临床表现、骨折风险等级,糖皮质激素剂量及疗程等多因素,细化分指导是否需要应用骨吸收抑制剂(阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠、降钙素、性激素、雷帕霉素、维生素K)或骨形成促进剂(重组人PTH特立帕肽)等治GIOP[3-4]。
中医理论认为“肾藏精”、“肾主骨生髓”,GIOP的主要病因是肾虚髓亏、脾虚、血瘀。其治则以补肾壮骨益髓之法为主,兼以健脾、活血。主要中药有淫羊藿、黄芪、白术、补肾健骨方(淫羊藿、续断、补骨脂、熟地黄、丹参、知母等),能改善糖皮质激素造成的骨质疏松或骨量减少,同时能调节血钙、PTH水平减轻骨质疏松程度[5]。对于糖皮质激素性股骨头坏死,早期促进坏死区血管再生,西医多采用降脂药(辛伐他汀)、抗骨质疏松药(阿仑磷酸钠)方法治疗,中医多采用活血化瘀、补肾助阳、健脾祛湿的方法治疗改善症状;后期股骨头完全坏死而无再生,可通过手术置换人工股骨头等手术方法。
四、类固醇性消化性溃疡
    类固醇性消化性溃疡(steroidpepticulcer,SPU)是指在临床上长期大剂量的使用糖皮质激素造成消化道粘膜损伤,而诱发或加重消化性溃疡的发生。其主要机制是糖皮质激素可减弱胃粘膜屏障的保护功能,而减少胃酸和胃蛋白酶的合成;同时可诱导环氧化酶-2mRNA高表达,而介导前列腺素E2等重要炎性介质和致热源,引起炎症细胞浸润、血管通透性增加,造成对胃粘膜的损伤。其主要临床表现为长期大量服用糖皮质激素后出现胃肠道反应(如恶心、呕吐、反酸、上腹部不适等)。部分患者可出现突发的腹痛、呕血,黑便、胃肠穿孔等表现。SPU主要临床治疗原则及药物与非药物性消化性溃疡类似,以抑酸护胃为治疗宗旨。常用药物可分为抑酸制剂、抗酸制剂、胃粘膜保护剂。临床上应用的抑酸制剂有H2受体拮抗剂(例如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼沙替丁等)和质子泵抑制剂(例如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等)。同时也可以通过抗酸药物(如碳酸氢钠或氢氧化铝、铝碳酸镁)减少消化道内的胃酸。胃粘膜保护剂种类较繁多,传统胃粘膜保护剂有前列腺素及其衍生物、铝剂、铝碳酸镁、铋剂;新型胃粘膜保护剂有替普瑞酮、麦滋林-S、伊索拉啶、瑞巴派特、吉法酯等[9-10]。
临床上抑酸抗酸药物联合胃粘膜保护剂治疗类固醇性溃疡多数患者可好转或治愈。当发生大消化道出血、肠穿孔等急腹症时,则需外科急诊手术治疗。对于既往有胃肠道疾病病史或高危患者,需要长期服用糖皮质激素时,可事先加用抑酸或胃粘膜保护制剂预防类固醇性溃疡。同时辅以中药调理治疗可事半功倍。在中医理论中,类固醇性消化性溃疡病标为中焦湿热、热毒壅盛、胃气上逆、胃热炽盛、热迫血行、血瘀脉络等,病本为脾虚、胃弱。分清标本及轻重缓急,急则治其标、缓则治其本。主要方药:补中益气汤、沙参麦冬汤、黄连温胆汤、五味消毒饮、逍遥等[11]。
五、糖皮质激素诱发的药物性糖尿病
糖皮质激素诱发的药物性糖尿病(glucocorticoids-induceddiabetesmellitus,GCIDM)系由于外源性应用糖皮质激素所致的继发性糖尿病。既往无糖尿病史,于糖皮质激素治疗过程中出现血糖升高,同时达到糖尿病标准者即可诊断为GCIDM。有研究显示,年长者、男性、有糖尿病家族史者、肥胖人群以及糖耐量降低者接受糖皮质激素治疗后更容易出现GCIDM[12]。
此外,糖皮质激素的剂量、疗程以及原发疾病的种类也与GCIDM的发生相关:一般认为,糖皮质激素剂量越大、疗程越长则发病几率越高;不同疾病患者接受糖皮质激素治疗时发生GCIDM的倾向也不同。GCIDM的临床表现与2型糖尿病相类似。但同时具有自身的一些特点,包括:起病较快,既往无糖尿病史者在糖皮质激素治疗后平均2~3周内即可出现糖耐量异常;病情相对较轻,很多患者无明显症状,或症状不典型,往往需经血糖筛查才得以发现,且并发酮症酸中毒的比例较低;糖皮质激素主要引起餐后血糖升高,高血糖主要发生在下午及晚间;对胰岛素治疗反应不一,部分患者需较大剂量方可有效控制血糖;停用糖皮质激素后,多数患者血糖可逐渐恢复正常。
糖皮质激素导致糖耐量异常的主要机制为促进肝脏中的糖原异生及抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用。同时,糖皮质激素水平的异常升高增强了生长激素、肾上腺素、胰高糖素等其它升糖激素的作用;此外,糖皮质激素除了有诱导胰岛素抵抗的作用外,也很可能直接损害胰岛功能[13]。大量糖皮质激素可抑制葡萄糖刺激后的胰岛素释放。
GCIDM的治疗与管理主要包括以下方面:(1)非药物干预治疗:一旦GCIDM的诊断明确,首先应结合原发病考虑是否对糖皮质激素停用或减量。当原发病需要足够量糖皮质激素治疗时,则应在适当时机合理应用饮食、运动等多种治疗方法以有效控制血糖。(2)药物干预治疗:单纯饮食合并运动治疗效果不理想时应考虑开始药物干预。目前所有类型的口服降糖药都可以用于GCIDM患者。也可给予胰岛素及肠促胰素治疗。胰岛素仍旧是血糖较高、急需平稳控制血糖、不适合使用口服降糖药以及重症患者的首选治疗方式。(3)中药治疗:迄今为止,中药治疗GCIDM的研究不多,部分学者认为,糖皮质激素乃火毒伤阴之品,最易耗伤津液,而形成阴虚火旺,亦有阴虚不能滋养阳气,日久阴损及阳,阳虚不能化气行水,致成水钠潴留,引发水肿。故临证当清火滋阴,兼利水渗湿,治以知柏地黄丸合猪苓汤化裁,共臻“标本同治”之效[14]。
参考文献
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14马艳红.仝小林教授治疗类固醇性糖尿病验案一则[G].第十四次全国中医糖尿病大会论文集,苏州,2010.王伟铭,陈洪宇,刘华锋,等.糖皮质激素常见副作用的中西医结合治疗[J/CD].中华肾病研究电子杂志,2015,4(4):173-176.
 

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